1938年11月7日，日本侵略军小川部侵占泗县城，六区专员公署暨泗县政府先后迁治郑集、双沟、管镇等处。1940年3月，中国共产党组织接管国民政府在皖东北政权，建立抗日民主政府。同年10月，撤销泗县建制，以泗县为中心，结合邻县。成立泗东、泗南、泗宿、泗北、泗五灵凤5个办事处。1941年4月起，办事处先后撤并为泗南（治今江苏省泗洪县双沟、罗冈一带）、泗宿（治今泗洪县臧桥）、泗五灵凤（治今五河县申集）、（治今泗县黄圩区三侯家）3个边区县，次年春增设泗灵睢县均属苏皖边区行政公署。泗县沦陷区的伪政权，先是维持会，后为县政府，治泗城，先后属苏淮特区和淮海省。1945年8月日本投降，汪伪泗县政府亡。9月，抗日民主政府撤销边区县，恢复泗县建制，属苏皖边区淮北地区第七专区。专员公署、中共地委暨泗县政府治泗县城。
1946年7月，国民政府军进占泗县，泗县人民民主政府东撤，国民政府在泗主政。改属安徽省第四行政督察区。1947年11月后，复建人民民主政府，先后恢复原4个边区县制，属苏皖边区淮北地区第七专区，县政府均驻农村，无一定地点。1948年5月起属豫皖苏边区江淮区。10月，中国人民解放军解放泗县；翌年4月21日，恢复泗县建制，治大庄；5月迁治泗城，属皖北行署宿县地区。1952年，属安徽省宿县专区。1956年属蚌埠专区。1961年属宿县专区，沿续至今。