海西历史悠久。古为西羌地，两汉时今海西东部为先零卑禾等羌人部落活动范围，西部属“若羌国”。汉平帝元始四年（公元4年），王莽置西海郡，今海西东部属之。王莽末郡废，复为羌地。
东晋后期，今海西西部为吐谷浑属地，东部为鲜卑乙弗国地（后并于吐谷浑）。吐谷浑首领拾寅在位时（约公元452年），曾在白兰（今都兰县诺木洪一带）修建城廓，至吐谷浑伏连筹即位期间（公元491—529年）曾建都于今海西境内，后移置伏俟城（今共和县石乃亥乡铁卜洽古城）。
大业五年（公元609年），隋军击败吐谷浑，在其地设置四郡，今海西东部属西海郡，西部属鄯善郡。隋末，吐谷浑复据故地。
唐贞观十年（公元636年），吐谷浑成为唐属国。龙朔三年（公元663年），吐蕃王国灭吐谷浑据有其地，今海西州曾隶吐蕃腊城节度使。
宋代，今海西西部为撒里畏兀尔（即黄头回纥）地，东部为吐蕃地方政权——角厮啰势力范围。
元代，今海西州西北地区为甘肃行省沙州路辖区，其余大部为宣政院所属吐蕃等处宣慰司辖区。元顺帝时，设曲先答林元帅府，封卜烟帖木儿为宁王，镇守今柴达木西部地区。
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