1346年，州境又属察合台后王封地。察合台后王为成吉思汗的次子察合台的后裔。
明代初年，辖于别失八里。明永乐十六年 （1418）明改别失八里为亦力把里地区。州境又为亦力把里首府大臣朵豁剌惕家族的世袭领地 ，称朵豁剌惕部，明嘉靖十二年（1533），察合台后裔赛义德汗建立叶尔羌汗国，州境属其统治。
清康熙十七年（1678）准噶尔蒙古部噶尔丹侵入天山南路，州境在准噶尔部的统治之下。
清政府平定准噶尔叛乱之后，于乾隆二十四年（1759）设总理回疆事务参赞大臣，州境即在该大臣的管理之下。乾隆二十七年（1762），清政府在伊犁设“总统伊犁等处将军”，州境又辖于伊犁将军。光绪十年（1884）新疆建省，境内分别辖于新疆省喀什噶尔道的疏勒府、伽师县及阿克苏道乌什厅。
民国初年，境内分辖于喀什行政区伽师县、疏附县、英吉沙县、蒲犁县和阿克苏行政区乌什县。1913年至1944年，境内先后建乌恰县、阿图什县、阿合奇县。
1949年，新疆和平解放，境内阿合奇县辖于新疆省阿克苏专区，阿图什、乌恰等县辖于喀什专区。
1954年7月14日，以柯尔克孜族为自治民族的克孜勒苏柯尔克孜自治州成立[1] 。至此，克孜勒苏才形成一个统一的地区级行政建置。
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